薬物送達ビヒクル ～炎症環境へ送達可能な新しいDDSキャリア～
技術・ノウハウの基本情報
| 組織・研究者 | 徳島大学 大学院医歯薬学研究部 薬学域 薬科学部門 生命薬学系 薬物動態制御学 髙田 春風 助教／石田 竜弘 教授 |
|---|---|
| 種類 | 大学の技術・ノウハウ |
| 分野 | 医工連携/ライフサイエンス |
| 概要 | 腫瘍や炎症組織など、薬剤を届けたい病変部位に薬物を選択的に送達する技術（DDS：ドラッグデリバリーシステム）の分野において、リポソームや脂質ナノ粒子（LNP）の膜表面を覆うPEG（ポリエチレングリコール）の末端構造を、従来のメトキシ基からアミノ基へ変更するだけという簡便な手法を確立しました。 従来、病変組織への送達効率を高めるには標的細胞特異的なリガンドをナノ粒子表面に修飾する手法が主流でしたが、GMP製造の困難さや標的組織を構成する細胞群の不均一性から、産業化に向けたブレークスルーが求められていました。 本技術は、腫瘍組織・炎症組織に共通してみられる「組織の酸性化」という特性に着目し、中性環境（血液・正常組織）では電荷を持たず、酸性環境でのみ電荷を帯びるナノ粒子を、末端基の変更のみで実現した点に新規性があります。siRNA封入脂質ナノ粒子に適用した場合、従来品に比べて炎症誘導組織で有意に高いノックダウン効果が得られることも確認済みです。 |
【簡略図】
図1 ナノ粒子の概略図（CH3O-PEG-Lip／NH2-PEG-Lip）と、腫瘍組織における分布の違い（図2）
【背景】
病変組織への薬物送達量を高める目的で、標的細胞に特異的に結合するリガンドをナノ粒子表面に修飾する試みが国内外で盛んに行われています。しかし、リガンド修飾ナノ粒子の実用化には、GMP（医薬品製造管理・品質管理基準）に準拠した製造の困難さや、標的組織を構成する細胞群の不均一性といった課題があり、さらなるブレークスルーが求められていました。
発明者らは、腫瘍組織および炎症組織に共通して観察される特性として「組織の酸性化」に着目し、リガンドに依存しない新たなアプローチとして、中性環境（血液・正常組織）では電荷を持たず、酸性環境でのみ電荷を有するナノ粒子の創製を目指しました。
【技術内容】
ナノ粒子の膜表面に一般的に修飾されるPEGの末端構造を、従来のメトキシ基（CH3O-PEG）からアミノ基（NH2-PEG）へ変更するのみという簡便な手法で、炎症環境に高い集積性を示すDDSキャリアを開発しました。
【リポソームでの検証】NH2-PEG修飾リポソーム（NH2-PEG-Lip）をマウス結腸がん細胞皮下移植モデルマウスに静脈内投与し、24時間後の腫瘍組織分布を観察したところ、従来のCH3O-PEG-Lipが血管新生の盛んな腫瘍外縁部に集積したのに対し、NH2-PEG-Lipは腫瘍の深部にまで広く拡散することを確認しました（図1・図2）。
【脂質ナノ粒子（LNP）での検証】炎症性サイトカインIL-23に対するsiRNAを封入したNH2-PEG修飾脂質ナノ粒子（NH2-PEG-LNP）は、線維化を誘導した腎臓組織において顕著に分布し、CH3O-PEG-LNPと比較して有意に高いノックダウン効果を示しました（IL-23 mRNA、α-SMA mRNA〔筋線維芽細胞活性化マーカー〕、Col-1α1 mRNA〔コラーゲン沈着マーカー〕のいずれも有意に低下）。
【技術・ノウハウの強み（新規性、優位性、有用性）】
【新規性】標的細胞特異的リガンドを用いず、PEG末端基の変更という極めてシンプルな手法のみで、腫瘍・炎症組織への高い集積性と深部浸透性を実現しました。
【優位性】既存のナノ粒子製造ラインをそのまま使用できるため、リガンド修飾のようなGMP製造上の困難がなく、脂質組成を変更するだけで機能性を高められます。開発企業にとって研究開発に着手しやすい技術です。
【有用性】siRNA封入脂質ナノ粒子への適用により、炎症誘導組織において従来品より有意に高いノックダウン効果を確認しており、核酸医薬・抗炎症薬・抗がん剤など幅広いモダリティへの応用が期待できます。
【連携企業のイメージ】
- リポソーム・脂質ナノ粒子（LNP）製剤の開発を行う製薬企業・バイオベンチャー
- 核酸医薬（siRNA等）や抗がん剤・抗炎症薬のDDSキャリアの高機能化を検討している企業
- 既存のナノ粒子製造プラットフォームを保有し、新規機能を低コストで付加したい製剤・受託製造（CDMO）企業
【技術・ノウハウの活用シーン（イメージ）】
- 腫瘍組織や炎症部位への組織選択性を高めたナノ粒子製剤の開発
- siRNA等の核酸医薬品における病変組織への送達効率向上とノックダウン効果の増強
- 既存のリポソーム／LNP製剤の脂質組成（PEG末端基）を変更するだけの機能性向上（既存パイプラインへの適用）
【技術・ノウハウの活用の流れ】
大学では下記のような検討が可能です。まずはご相談ください。
- 対象疾患・モダリティ（siRNA、低分子薬等）の設定
- PEG末端基改変ノウハウの提供、既存製剤への適用検討
- 動物モデルを用いた体内動態・薬効評価（腫瘍集積性、ノックダウン効果等）の実施
- 評価結果に基づく製剤最適化、実用化に向けた特許実施許諾等の検討
【専門用語の解説】
- DDS（ドラッグデリバリーシステム）：薬物を必要な場所に必要な量だけ届けるための技術・製剤設計の総称。
- PEG（ポリエチレングリコール）：ナノ粒子表面を修飾し、血中滞留性を高めるために用いられる高分子。末端基の化学構造を変えることで粒子の物性を制御できる。
- リポソーム：脂質二重膜からなる人工のナノ粒子で、薬物を内部に封入して送達する担体として用いられる。
- 脂質ナノ粒子（LNP）：脂質で構成されるナノサイズの粒子で、siRNAやmRNAなどの核酸医薬品の送達担体として利用される。
- siRNA：特定の遺伝子の発現を配列特異的に抑制する核酸分子。標的遺伝子のmRNA分解を誘導する。
- ノックダウン効果：siRNA等により標的遺伝子の発現量を低下させる効果。
- GMP：医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準。
【お問合せ先】
下記からお問合せください。
徳島大学 研究支援・産官学連携センター
TEL：088-656-7592 E-mail：rac-info@tokushima-u.ac.jp
https://www.campuscreate.com/sangaku/expertise/1574/